ホルモン補充療法と動脈硬化性心血管疾患リスクの関連―UK Biobankコホート解析

UK Biobankコホートを用いた前向きコホート研究のデザイン

本研究は、UK Biobankに登録された40〜69歳の女性17万250例を対象とした前向きコホート研究（2006〜2024年）である。Cox比例ハザード回帰モデルを用いてASCVDリスクを推定し、生殖特性（初経年齢、閉経年齢、閉経状態）および年齢群（45歳以下、46〜55歳、55歳超）による層別解析を実施した。また、性ホルモン、炎症マーカー、脂質プロファイルを介する生物学的経路を検討するために媒介分析（mediation analysis）を行った。すべての解析は、人口統計学的因子、社会経済的状況、生活習慣因子、生殖歴を調整して実施された。組入基準は40〜69歳の女性であり、追跡期間中に1万1,357例（6.67%）がASCVDを発症した。

生殖特性別のASCVDリスクと用量反応関係

HRT使用者全体の調整ハザード比は1.13（95%信頼区間1.08〜1.18、p＜0.001）であり、主に虚血性脳卒中の増加によるものであった。生殖特性別のリスクでは、晩期初経でハザード比1.15（95%信頼区間1.08〜1.24）、晩期閉経でハザード比1.25（95%信頼区間1.01〜1.54）が観察された。閉経移行期（perimenopause）では最も顕著なリスク上昇が認められ、ハザード比1.28（95%信頼区間1.12〜1.46）であった。45歳以下の女性ではHRT使用によりASCVDリスクが77%高いオッズが示された。HRT使用期間5年以上とASCVDリスクの間には用量反応関係が観察された（p全体＝0.009、p非線形＝0.004）。媒介分析では、従来のバイオマーカーを介する間接効果は2%未満と微小であり、直接的な血管メカニズムの関与が示唆された。

生殖プロファイルに基づく個別化HRT処方への示唆

本研究の結果は、HRTがASCVDリスクを上昇させ、そのリスクの大きさが生殖特性によって実質的に異なることを示している。特に閉経移行期や45歳以下の若年女性、晩期閉経の女性では、より高いリスク上昇が観察された。媒介分析の結果から、従来の脂質・炎症経路では説明できない直接的な血管への作用機序が存在する可能性が示唆されており、今後のさらなる検討が求められる。著者らは、これらの知見が個別化されたHRT処方のために生殖プロファイルに基づく心血管リスク評価を支持するものであると述べており、HRTの適応を検討する際には患者さんの生殖歴を含めた包括的なリスク評価が重要であると考えられる。